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技術山河—穩定性試驗中影響制劑溶出的因素
    發布時間:2021-12-03    閱讀次數:0

制劑的穩定性研究是考察制劑在各種環境(如溫度、濕度、光線照射等)影響下隨時間變化的規律,并據此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件、運輸和有效期的確定提供支持性信息。在處方工藝開發的前期,通過原輔料相容性試驗對制劑的處方、工藝、包材的選擇提供必要的依據,而有些影響制劑質量特性的因素則需要通過長時間的穩定性考察才能發現。比如溶出度在制劑開發過程中,經常會遇到固體制劑在加速、長期試驗過程中出現下降的現象。本文主要分析片劑和膠囊劑在加速、長期試驗中,溶出變慢的原因。

原料藥的性質  




晶型發生變化

對于多晶型藥物,在不同的溫度、濕度下,其晶型可能會發生轉變。研究顯示,溫度對藥物晶型轉變的影響較大,濕度也會影響多晶型轉晶的過程。若原料藥為多晶型藥物,若在加速試驗過程出現溶出變慢的現象時,需考察藥物是否在加速過程中出現了轉晶現象。常用的檢測晶型轉變的方法有X-射線衍射法、偏光顯微鏡法、差示掃描量熱法、紅外吸收光譜法、固態核磁共振法等。若輔料干擾較大,可以增大處方中原料藥的比例,按照制劑的生產工藝制劑后再進行晶型檢測。




原料藥發生聚集

對于遇水后發黏的原料藥,在加速試驗條件下,制劑吸潮后可引起制劑內的原料發生聚集,制劑崩解后顆粒變大,溶出變慢,尤其是中藥。另外,當主藥的占比較大時,在加速、長期試驗條件下,原料藥也可能會發生微觀的遷移聚集,若原料藥粒徑增大,溶出變慢。

原輔料的原因




崩解劑的影響

1)低取代羥丙纖維素做崩解劑時,若制劑中含有堿性物質,制劑會與低取代羥丙纖維素反應,其崩解效果降低,從而導致制劑崩解時間延長的現象。
2)交聯聚維酮具有很強的吸附性,尤其對于含有羧基和酚羥基的原料藥,當制劑中的活性成分占比較小時,固體制劑可能會因其吸附作用而導致溶出變慢。
3)羧甲淀粉鈉主要通過吸水膨脹作用來發揮崩解作用,并且有吸濕性,但由于其吸濕后崩解作用無法還原,因此在穩定性試驗中,羧甲淀粉鈉吸濕后可能會導致制劑的崩解時間延長,溶出變慢。
4)交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑時,若制劑中具有吸濕性的水溶性物料,也可能會引起制劑的溶出速度降低,原因可能是處方中水溶性物料(如乳糖)吸濕后部分溶解,并形成空隙,崩解劑吸水膨脹。但其吸水后膨脹倍數小,僅填充乳糖溶解產生的空隙,制劑的崩解力小,崩解較慢,溶出時間延長。



黏合劑的影響

1)作為黏合劑聚維酮(PVP)最大的缺點是吸濕性強,PVP吸濕后會起Tg(玻璃轉化溫度)改變,即從玻璃態轉變為橡膠態,使制劑中的顆粒形成硬塊,阻礙藥物溶出。若處方中含有硬脂酸、甲醛、過氧化物等成分時,在加速條件下也可與PVP發生相互作用,使顆粒間空隙減少,阻礙溶出介質進入片劑內部,溶出變慢。

2)羧甲纖維素鈉也是一種具有吸濕性的粘合劑,在高濕件下可以吸收大量的水分(>50%),在制劑中,這一性質可使制劑崩解時間的延長,也可能影響藥物的溶出速度。




潤滑劑的影響

硬脂酸鎂是常用潤滑劑,因其疏水性很強,當硬脂酸鎂用量較大時,硬脂酸鎂會吸附于原料藥顆?;蛑苿┍砻?,使藥物顆?;蛑苿┑臐櫇駮r間延長,藥物溶出受到阻礙。一般來說,微粉硅膠具有良好的助流效果和較強的親水性,有助于藥物的溶出,但是在實際開發過程中,也有遇到在加速條件下因使用微粉硅膠導致藥物溶出減慢的情況。小編推測可能是選用了疏水性微粉硅膠的原因。

包材原因


1)處方中含有明膠成分的制劑,在長期貯存過程中經常會遇到溶出速度下降的現象,其主要原因是明膠的交聯作用。交聯作用可以使明膠變成膨脹的、薄的堅韌而有彈性的水溶性膜,阻礙藥物溶出。研究發現高溫和高濕條件會加速明膠自身交聯。若處方中含有甲醛,戊二醛,乙二醛及降解的糖類等成分,則會催化明膠的交聯過程。穩定性試驗可通過更換新膠囊殼或新的藥物顆粒(微丸)重新進行溶出試驗,確定是否是膠囊殼的影響。

2)對于緩釋薄膜包衣制劑,在包衣結束后,外界溫度促進相鄰的聚合物分子進行交叉擴散形成連續的衣膜,最終達到緩釋的效果。但是有些包衣材料的Tg(玻璃轉化溫度)較低,在加速條件下,聚合物形成的包衣膜會變的更加致密,阻礙藥物溶出,使溶出變慢。

在穩定性試驗中,尤其偏離了正常的貯存條件的加速試驗過程中,長時間高溫高濕條件會將原輔料對制劑溶出過程的影響放大,藥物溶出變慢的原因可能是多個因素相互作用的結果。分析溶出變慢的原因時,需從藥物和原輔料的理化性質,制劑的崩解時間和方式,崩解后顆粒的大小,顆粒的潤濕速度,制劑的水分、包材等方面考慮,綜合分析制劑溶出降低的原因。

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