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如何正確評價空心膠囊的性能和質量
    發布時間:2018-04-20    閱讀次數:2716

       空心膠囊作為膠囊劑藥品的載體,其性能和質量的優劣,對膠囊劑藥品的有效性和安全性起著關鍵性的作用。
      植物空心膠囊(如羥丙甲纖維素空心膠囊) 作為已有100多年使用歷史的明膠空心膠囊的升級換代產品,自20世紀90年代上市以來,以其優越的性能和質量越來越得到制藥界的認可,得到政府監管部門的肯定和重視。隨著羥丙甲纖維素空心膠囊這種全新的空心膠囊的出現,終結了空心膠囊領域在品種上沒有選擇,沒有競爭,沒有比較,明膠空心膠囊一統天下的局面。因此,在如何評價空心膠囊的性能和質量的觀念、方法甚至標準方面,都需要也必將會有革命性的進步和提高。
        應該如何正確評價空心膠囊的性能和質量的優劣,通常首先考慮的是質量標準,但是由于種種原因,質量標準不能涵蓋空心膠囊的所有性能指標,如由囊材的屬性決定的空心膠囊的物理性能,化學性能,安全隱患,與填充藥物的相容性等,還有文化宗教信仰的包容性。
一、關于質量標準:空心膠囊的質量標準主要由以下幾個部分組成:
      1、名稱:包括法定名稱(通用名稱),漢語拼音名稱,英文名稱。藥品的商品名一般在申請注冊時一并報SFDA審批,但不列入質量標準。藥品的法定名稱一般應按國家藥典委員會規定的藥品命名原則命名。如秦皇島藥用膠囊公司的海藻多糖空心膠囊在質量標準轉正為國家標準時,國家藥典委員會為規范植物空心膠囊的命名原則,將通用名稱確定為“羥丙甲纖維素空心膠囊(I”。
       2、來源或組成成分:這是質量標準正文的第一句話,因為不作為檢驗項目,常常不被人們重視,但這是對藥品或藥用輔料的來源和屬性的法定的根本性規定,尤其重要。如果產品的來源和屬性都不符合法定要求,就根本談不上具體的檢驗項目。例如:明膠空心膠囊規定是用膠囊用明膠制成的,如果不是用膠囊用明膠作為原料制成的產品,就不符合藥典規定的明膠空心膠囊。在中國藥典2015版,藥用明膠和膠囊用明膠是作為2個品種分別收載的,質量標準不同,類別和用途也不同。植物空心膠囊的原料絕大多數是用羥丙甲纖維素,羥丙甲纖維素有多種規格和型號,但國內外迄今沒有專用于生產空心膠囊的羥丙甲纖維素,亟待規范。

       3、性狀:產品應該具有的物理性質和狀態。
       4、鑒別:產品的真偽鑒別 

       5、安全性指標檢查:質量標準中列入的檢查項目是產品的原料中可能含有或污染以及生產過程中可能產生或污染的對人體有害的物質,如:鉻、重金屬、亞硫酸鹽、環氧乙烷或氯乙醇、防腐劑、微生物限度等。有些在原料的質量標準中已經檢查控制,在生產過程中又無引入可能的有害物質,一般不再重復列入質量標準,如砷鹽。
       6、區別性檢查:與不同性質的同類產品相區別,如蛋白類物質檢查,目的就是將羥丙甲纖維素空心膠囊與明膠空心膠囊相區別。
       7、產品性能指標檢查:主要有
       ⑴松緊度:體現產品在填充藥品的生產過程、運輸過程和儲存過程中松脫幾率的大小和膠囊的密合程度。
       ⑵脆碎度:體現產品在相對濕度較低的環境中脆裂破碎的幾率大小。羥丙甲纖維素空心膠囊自投產以來,產品的脆碎率小于1%,絕大多數是零。而明膠空心膠囊標準規定的脆碎率為不大于10%。因此羥丙甲纖維素空心膠囊的脆碎度顯著優于明膠空心膠囊,表明其儲存條件和填充藥物時的操作條件比較寬松。
       ⑶ 干燥失重:實際上是空心膠囊產品含水分量高低的指標。從有利于膠囊劑藥品的質量和穩定考慮,以含水分低者為優。明膠空心膠囊由于其囊材性質的局限規定干燥失重限度為12.5%17.5%,超出此范圍就不能保持正常的物理性能,如此高的含水份量,足以使囊殼向填充的藥物轉移水份,導致藥物吸潮變質;而低于12.5%的膠囊殼就會風化脆碎。羥丙甲纖維素空心膠囊的干燥失重規定在8.5%以下,都能保持優秀的物理性能,不會向填充的藥物轉移水份,為保障藥物的穩定性提供了優越的條件,而且在極端干燥的環境下也不會脆碎破裂。
       ⑷ 崩解時限:體現膠囊能否及時崩解或溶散從而釋放出藥物進入人體發揮藥效。標準規定明膠空心膠囊的崩解時限為10分鐘以內。以往在評價崩解時限性能優劣的認識方面有一個誤區,認為8分鐘崩解的一定優于9分鐘崩解的,斤斤計較于一、二分鐘的差異,卻忽略了一個根本性問題,即空心膠囊并不直接使用于人體,而是要填充藥物后制成膠囊劑藥品才使用于人體,中國藥典規定膠囊劑藥品的崩解時限為30分鐘以內。由于填充的藥物與空心膠囊相互作用一定時間后,有可能產生的理化反應可導致膠囊劑藥品崩解延遲,甚至不崩解直接從腸道排出體外,影響藥品的療效。因此,評價空心膠囊崩解時限的優劣,關鍵要看它和藥物相互作用的結果是否延遲了崩解時限甚至超出標準規定限度造成藥品不合格。這在明膠空心膠囊藥品是時有發生的,而羥丙甲纖維素空心膠囊,由于其囊材的化學性質十分穩定,沒有發現與填充的藥物發生相互作用導致崩解時限延遲而不合格的,此性能的優越性可稱之為崩解性能穩定。因此認為,評價空心膠囊崩解性能的優劣,關鍵要看填充藥物后崩解性能是否穩定。再有,空心膠囊的囊材的理化性質是否穩定,也影響崩解時限,如囊材是動物膠原蛋白類物質,放置后就會老化、變性,延長崩解時限,如囊材是羥丙甲纖維素,由于其理化性質穩定,崩解時限就不會延長。
      ⑸關于溶出度:研究發現,固體藥品的崩解時限并不能完全真實地反映藥品在人體內的生物利用度,由于藥品體內生物利用度的測定十分繁雜,又引伸出體外生物利用度的概念,體現到藥品質量標準中就是溶出度和釋放度。有些企業提出要提供空心膠囊的溶出度數據,這里可能有一點概念的混淆,其實真正有意義的應該是該企業計劃要填充的藥物與空心膠囊相容性試驗的數據。而恒溫恒濕條件下六個月加速試驗的數據是最關鍵的數據,其中溶出度又是最關鍵的項目。需要說明的是,影響藥物溶出度的因素有很多,空心膠囊的質量只是其中的關鍵因素之一,空心膠囊與填充的藥物是否發生理化反應及其結果是尤為重要的因素,這些理化反應需要一定的時間和溫度才能出現結果,因此填充藥物以后立即測定只是一個起始數據,并無多大比較意義,要在加速試驗條件下定時取樣測定,畫出溶出曲線,才有比較意義。此外,影響藥物溶出度的因素還有:溶出介質的種類,藥物本身的性質和晶型;制劑處方和生產工藝;測定儀器的轉速以及溶出介質的溫度等。河北省藥品檢驗研究院所做的阿奇霉素明膠膠囊和羥丙甲纖維素膠囊的溶出度對比研究,就用數據證明了該品種羥丙甲纖維素膠囊的溶出度顯著優于明膠膠囊。
二、質量標準以外的性能評價:
       1、囊材的化學穩定性,這是影響空心膠囊與藥物相容性好壞的主要因素。由于明膠屬于膠原蛋白類物質,化學性質比較不穩定,與有些藥物分別能發生交聯反應、美拉德反應、縮合反應,導致藥品變色變質、吸潮結塊、崩解時限或溶出度不合格。羥丙甲纖維素屬于膳食纖維素類物質,理化性質比較穩定,不會發生上述反應,與藥物的相容性好。
       2、安全性的評價與展望
      ⑴關于鉻污染:明膠空心膠囊的鉻污染,來源于違規使用鉻制皮革的邊角料熬制的明膠,所以在質量標準中規定了鉻檢查項目。而羥丙甲纖維素無人為污染鉻的動機和途徑。因此,國家食品藥品監督管理局批準頒發的羥丙甲纖維素空心膠囊的質量標準中沒有鉻檢查項目。羥丙甲纖維素空心膠囊經按研究制定的方法測定,含六價鉻均在0.2PPM以下。
      ⑵關于藥物殘留:在飼養豬牛等家畜的過程中使用激素、抗生素、驅蟲藥等藥物已是不爭的現實,這些藥物會在豬牛的器官中殘留,甚至積蓄也在常識范圍內,熬制明膠的溫度不能破壞其中的有些藥物而導致在明膠空心膠囊中殘留,已時有發現,其危害性不言而喻。
      ⑶關于滅菌劑和防腐劑殘留:由于明膠空心膠囊的囊材是微生物良好的培養基,其含水量又正適合微生物繁殖,所以必須添加防腐劑并進行滅菌,其殘留物對身體有害,因此在質量標準中加以控制。而羥丙甲纖維素空心膠囊的囊材中沒有微生物繁殖所必需的氮源,較低的含水量也不適合微生物繁殖。因此在符合GMP的條件下生產就無需添加防腐劑,無需滅菌。
       3、人體使用的舒適度:明膠吸水后極度膨脹510倍,服用后特別是較長時間服用,可能引起人體腹部不適。羥丙甲纖維素空心膠囊吸水不膨脹而溶散,因此人體服用后的舒適度較好。

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